Прежде чем перейти к статье, хочу вам представить, экономическую онлайн игру Brave Knights, в которой вы можете играть и зарабатывать. Регистируйтесь, играйте и зарабатывайте!
tldr: и то и другое, но пока всё в наших руках
Перевод статьи из блога Дерека Лоува, PhD в органической химии, специалиста по разработке фармацевтических препаратов, колумниста журнала Королевского химического общества Chemistry World.
Картинка на обложке: филогенетическое древо геномов SARS-CoV-2, кружочками отмечены образцы последних двух месяцев, цвета обозначают различные клады. Источник: nextstrain.org
Заголовки о всевозможных вариантах COVID-19 в последнее время множатся нарастающими темпами. Часть таких материалов — простые отчёты о происходящем ("там-то обнаружен вариант такой-то, а вот здесь — вот такой-то"), но некоторые из них отдают откровенным паникёрством. И хотя я не могу сказать, что на самом-то деле всё в шоколаде, но я один из тех, кто призывает к спокойствию.
Откуда вообще берутся варианты?
Первое, о чём нужно напомнить: варианты SARS-CoV-2 начали возникать с самых первых дней пандемии. Скажу больше: любой человек, инфицированный коронавирусом, почти наверняка служит лабораторией для производства множества вариантов в течение болезни. Просто подавляющее большинство этих вариантов менее жизнеспособны, чем те изначальные, которые их породили, поэтому они так и не дадут о себе знать. Не успели мы их обнаружить, как их уже и след простыл: а всё потому, что у них нет репродуктивного преимущества (а то и явные недостатки) по сравнению с оригиналом. Похожим образом, кстати, дело обстоит и с самим человеческим организмом: основная часть точечных мутаций никак не проявляется, а из тех, что проявляются, большинство делают только хуже, порой значительно. Полезные мутации — дело редкое.
Тем не менее, учитывая мизерную длительность жизненного цикла вирусов и их огромную способность к воспроизводству, полезные мутации (или даже их комбинация) имеют все шансы довольно быстро возникнуть и выделиться на фоне своих бесполезных/вредных сверстников. Это и произошло, например, с вариантом B.1.1.7 (британский штамм), подавившим конкурентов весьма быстро. Справедливости ради отмечу, что он содержит целый ряд изменений по сравнению с "классическим" коронавирусом, потому-то он и возник лишь спустя столь долгое время.
Мацей Бони (доцент биологии в Университете штата Пенсильвания) говорит как раз об этом вот тут. Повышенная приспособленность новых вариантов появлялась по мере возникновения череды мутаций, накладывавшихся одна на другую. Вообще-то, тут прямо на наших глазах творится эволюция на молекулярном уровне! Кстати говоря, это ещё один сильный аргумент в пользу того, что коронавирус только недавно перекинулся с животных на человека: теперь он сталкивается с совсем другими факторами давления отбора и развивается в направлениях, куда ни летучие мыши, ни панголины, ни кто бы то ни было ещё его не толкали.
Мутации под микроскопом, или Как это на самом деле устроено
Буквально вчера вышла отличная статья в Cell, в которой B.1.1.7 рассмотрен в мельчайших деталях. Этот вариант, как и B.1.351 (южноафриканский штамм) и P.1 (бразильский штамм), отличают сразу несколько мутаций, некоторые из них затрагивают белок-шип — в том числе его главную часть, то есть рецептор-связывающий домен (RBD), который взаимодействует с белком ACE2 на поверхности клеток человека. Мутация N501Y является общей для всех трёх вариантов — явный признак того, что она сама по себе даёт какое-то преимущество. Сложно представить другую причину, почему она обнаружилась в трёх вариантах с разными наборами прочих мутаций и в совершенно разных концах света.
К N501Y ещё вернёмся, пока же о том, откуда берутся штаммы с множественными мутациями. Любая полезная точечная мутация сродни выигрышу в генетическую лотерею, поэтому целый ряд таких мутаций — это как выиграть сразу в нескольких лотереях. Но, как я уже говорил, вирус способен это сделать всего за несколько месяцев (бактерии, кстати, тоже), потому что множится очень часто и массово.
Самый вероятный сценарий накопления полезных мутаций — это когда весь процесс протекает внутри тела одного единственного больного с тяжёлой и долгой коронавирусной инфекцией, которую его иммунная система подавить не в силах. Вот этот декабрьский отчёт рассказывает именно о таком случае: несчастный человек с иммунодефицитом страдал от коронавируса 154 дня и в конце концов скончался от него и сопутствующих заболеваний. За это время поразивший его вирус был секвенирован несколько раз — его эволюция в условиях постоянной атаки иммунной системы, которая, к сожалению, так и не смогла взять верх, оказалась налицо.
Это в точности такие условия, которые нужно было бы создать в лаборатории, если бы целью было получение устойчивых форм вируса или бактерии (и именно так поступают при исследовании слабых мест новых противовирусных препаратов или антибиотиков). Вполне правдоподобно, что варианты с множественными мутациями возникают, по крайней мере отчасти, в похожих на описанный выше случаях.
Если говорить о B.1.1.7, то штаммы с мутацией N501Y (в числе прочих) возникли, вероятно, уже прошлой осенью, но ещё одна мутация — делеция в позициях 69-70 в шипе — позволила B.1.1.7 продвинуться ещё дальше, и сейчас он встречается в такой форме.
Кстати, что там насчёт N501Y? Картинка выше взята из той же статьи в Cell и изображает замену остатка аспарагина на тирозин в позиции 501 белка-шипа (то есть переход от N501 к Y501, отсюда обозначение мутации N501Y). Оказалось, что тирозин в RBD коронавируса способен лучше связываться с двумя боковыми цепями аминокислот рецептора ACE2 человека: тирозином в положении 41 и лизином в положении 53. Всё, углубиться в описании этого процесса дальше уже некуда — мы и так уже на том уровне приближения, где работает медицинская химия (или пытается работать). Все наши завоевания в улучшении потентности и селективности лекарств, все отборы многообещающих кандидатов — в конце концов всё это сводится к одной боковой цепи одной молекулы, функциональной группе, а порою к отдельным атомам, которые чуть лучше или чуть хуже "прилипают" к определённому белку. Вот такие крохотные изменения в "липкости" или скорости диссоциации антитела и антигена, вызванные взаимодействием с π-электронами кольца тирозина и полярностью его гидроксильной группы, — вот такие вещи влияют на ход пандемии.
Минутка философии
Только что мы, если угодно, увеличили изображение настолько, что стали видны пиксели (или зерно плёнки, если вы примерно моих лет). Молекулярные взаимодействия вроде описанных выше — не что иное, как "пиксели" медицинской химии и биохимии вообще. Каждый миг мириады их складываются воедино, давая в итоге либо положительный, либо отрицательный эффект. Если же задуматься о том, как устроены они сами, то вы попадаете уже в мир квантовой механики и отдельно взятых электронов в отдельно взятых атомах. А это уже взгляд на пиксели самой действительности. Какое было потрясение, когда лет сто тому назад люди начали понимать, что вселенная и впрямь состоит из частичек, причём это одинаково справедливо как для материи, так и для энергии, и вообще это оказались две стороны одной (почти непостижимой) сущности. Вспоминайте время от времени, что всё на свете, включая пандемии, сводится к вот таким вещам, если присмотреться. Вах!
Так вот, преимущество N501Y, заключено, вероятно, не только в том, что вирус начинает лучше связываться с клетками человека, но и в том, что он при этом немного хуже связывается с несколькими видами антител, которые возникли в ответ на вирус с аспарагином в шипе, а не с каким-то новомодным тирозином. Благоприятные (для нас) взаимодействия с электронами вокруг боковой цепи аспарагина исчезли после замены на тирозин, а вместо них, вполне возможно, появились и неблагоприятные, которых раньше не было (скажем, одно электронное облако сталкивается с другим, а одноимённые заряды, известно, отталкиваются). Статья в Cell демонстрирует эти изменения для большого набора антител. Очень вероятно, что такой удар "два в одном" (лучшее связывание с мишенью, худшее — с антителами) и стал залогом успеха мутации N501Y, ставшей частью стольких новых штаммов.
Ну так что в итоге?
В той статье была и главная хорошая новость: есть множество нейтрализующих антител (как у переболевших, так и у вакцинированных), и не все из них затронуло изменение. Несмотря на то, что авторы показали на сыворотке крови выздоровевших пациентов, что в целом нейтрализующая способность снижена, её запаса хватает с лихвой. Как говорил поэт: "Многих нет, но многие доныне пребывают" (а вот другой поэт и наше всё говорил иначе: "Иных уж нет, а те далече" — прим. пер.). К тому же выводу пришли и многие другие лаборатории. Прямо отмечается: нет свидетельств, что штамм B.1.1.7 может обойти защиту, данную вакциной (речь о вакцине AstraZeneca/Oxford, но утверждение верно и для всех остальных).
Но это совсем не значит, что и все будущие варианты не будут на это способны. Возможно, вариант B.1.351 — как раз шаг в этом направлении. А с другой стороны, он вполне может быть и тупиковым, то есть таким, у которого вряд ли появятся новые полезные (для вируса) мутации. Такое вообще происходит постоянно. Число всевозможных мутаций поистине огромно, их влияние на связывание (как с мишенью ACE2, так и с антителами) тоже не поддаётся расчёту, но из имеющихся наблюдений и экспериментов в области молекулярной эволюции известно, что тупики на пути вируса встречаются намного чаще, чем выходы из лабиринта.
Самое главное для нас в том, чтобы на своей шкуре не испытать, куда эта дорожка выведет. Каждый заболевший — очередной шанс для коронавируса испытать удачу и смутировать во что-нибудь новенькое. Именно этим прямо сейчас занимаются и варианты B.1.17, B.1.351 и P.1. Ежесекундно! И не забывайте: эта троица — лишь те, о которых нам известно. Статья в Cell называет уровень секвенирования и наблюдения за вариантами во всём мире "совершенно неадекватным". Увы, так оно и есть.
В заключение
Мы устали от того, что коронавирус всё побеждает в эволюционной лотерее. Так хватит же (непечатные слова) продавать ему столько билетов!
А как перестать это делать? А только лишь следовать всё тем же оскомину набившим рекомендациям: носить маску, не толпиться в закрытых пространствах и всё в таком духе. А ещё как можно быстрее вакцинировать людей.
Я очень, очень рад, что число новых случаев (и госпитализаций) в США и многих других регионах сокращается. Связано это, видимо, сразу с несколькими факторами. Предсказать такой резкий спад не смог никто. Если кто вам скажет, что он это предвидел, отнеситесь к нему с подозрением. Пусть спрогнозирует, что будет дальше, а мы посмотрим. Но так или иначе, факт имеет место. Чем сильнее падают эти цифры, тем меньше лотерейных билетов будет у коронавируса и тем выше наши шансы на победу с помощью вакцин. Давно пора нам, человечеству, выйти в этой гонке вперёд.
