Патентный анализ биологической 3D-печати в России

3D-биопринтинг, 3D-биопечать биообъектов, а также биофабрикация как самостоятельное направление разработок в области тканевой инженерии начало свое формирование в мире в начале 1990-х годов. Технология аддитивной печати явилась альтернативой широко применяемым в медицине методам протезирования, имплантирования и трансплантации. У искусственных органов и донорских органов имеются недостатки, а один из главных состоит в болезненном приживлении чуждого человеческому организму инородного материала. Пересадка человеческих органов от донора также сопровождается серьезными побочными эффектами, в результате чего пациент с пересаженным органом вынужден до конца своей жизни употреблять фармацевтические препараты, препятствующие отторжению пересаженного органа. 3D-биопечать, основанная на живых клетках самого пациента устраняет данный недостаток.

Для нашего анализа отбор охранных документов РФ производился по всей базе Федерального института промышленной собственности (ФИПС) с использование ключевых слов «3D печать биологическая», «3D биопринтер», «аддитивная биотехнология», «биочернила», «3D тканевая инженерия» в названии документа. Оказалось, что до 2015 г. документов по указанным ключевым словам не было вообще, что говорит о многом. Динамика по годам представлена в таблице 1.

Таблица 1: Динамика выдачи охранных документов РФ
по биопринтингу в 2015-2022 гг., ед.

Примечание: учтены заявки на изобретения только 2020-2022 гг.

Источник: автор  на основе данных базы ФИПС 

Цифры, отражая общую картину коренных авторских прав, не являются абсолютно точными, поскольку не всегда в названии патента указывались ключевые слова; они могли упоминаться или допускаться как возможность в одном из пунктов формулы изобретения или в примерах осуществления изобретения по биопринтингу. 

Из 34 документов, отобранных для анализа, большинство составили патенты на изобретения (16 штук). На втором месте программы для ЭВМ (8 штук). Базы данных и заявки на изобретения составили соответственно 4 и 5 штук.

Иностранцам принадлежит 6 патента на изобретения и 2 заявки на изобретение. 

Лидером является НМИЦ радиологии, на которые в целом приходятся половина охранных документов. 

Справка: Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава России объединяет три учреждения: МНИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ им. А.Ф. Цыба и НИИ урологии и интервенционной радиологии имени Н.А. Лопаткина. Биопринтингом занимается лаборатория биоматериалов и тканевых конструкций. Задачи лаборатории следующие: 

1. Оптимизация свойств биоматериалов, в том числе гидрогелей, и условий их применения при биофабрикации, в том числе методом биопечати. 

2. Разработка формуляций биоматериалов (в том числе биочернил), обеспечивающих высокую выживаемость инкорпорированных клеток, их дальнейшую активную пролиферацию и направленную дифференцировку. 

3. Модификация формуляций биоматериалов (в том числе биочернил), направленная на снижение воспалительных реакций при имплантации тканеинженерных конструкций животным, увеличение (или уменьшение) сроков биодеградации. 

4. Разработка и совершенствование методов биофабрикации тканевых конструкций с внутренней структурой и внешней геометрией высокой сложности с применением различных типов 3D-печати. 

В лаборатории функционирует экструзионный биопринтер Rokit Invivo (Dr. INVIVO 4D2), обеспечивающий биофабрикацию одновременно двумя биоматериалами на выбор: 1) термочувствительные гидрогели; 2) гидрогели, полимеризующиеся под действием ультрафиолета (365 нм); 3) синтетические полимеры в виде филаментов, экструдируемые механически; 4) синтетические полимеры в форме порошка/гранул, экструдируемые пневматически.

У ЧУ «3Д Биопринтинг Солюшенс» три патента на изобретения (№2701330 совместно с «Роскосмосом», а также №2746171 и №2749574). Журавлёв Дмитрий Андреевич как частный изобретатель получил 2 патента. Московский государственный областной университет, ООО «Международный центр медицинских исследований и разработок», ФНИЦ «Кристаллография и фотоника» и Российский университет дружбы народов владеют по одному патенту на изобретения.

Биотехнологическим компаниям из США принадлежит 5 патентов на изобретения, в том числе 2 ед. у Organovo Inc. № 2623303 и №2625016, по одному у Aprecia Pharmaceutical Co. и Antrogenesis Corp. Rokit Healthcare, Inc. (Ю. Корея) подала 2 заявки на изобретения РФ.

Тематический анализ показывает, что изобретения фокусировались вокруг способов и веществ, в частности способ создания тканеинженерных конструкций методом биопечати биочернилами для регенерации хрящевой ткани, композиция биочернил для восстановления хряща. Несколько патентов посвящено устройствам, например система и комплект оборудования для трехмерной печати.

Ключевым фактором биопечати являются биочернила — биосовместимый материал, имитирующий внеклеточный матрикс с инкорпорированными в него живыми клетками конкретного человека. Из патентов следует, что биочернила должны удовлетворять ряду требований, а именно: быть биосовместимы для клеток и тканей, механически прочными и упругими, и обладать контролируемой скоростью деградации. Для соответствия всем предъявляемым требованиям биочернила обязаны включать в себя не только основной компонент, но и другие составляющие, обеспечивающие пролиферацию, дифференцировку клеток и функционирование тканевой конструкции в целом.

Маргиналия. Важный термин — скаффолд (англ. scaffold – строительные леса), то есть матрицы для заполнения клетками и формирования целевой ткани организма человека.

Разработка материалов, подходящих для использования в качестве биочернил, является специальной задачей многих патентов. Эти материалы должны подходить как для процесса печати, так и последующего «созревания» скаффолда с инкорпорированными клетками. Для этих целей уже апробирован ряд природных биоматериалов, включая альгинат, желатин, коллаген, гиалуроновую кислоту (ГК), фиброин шелка, хитозан и агарозу. Также применяются и синтетические материалы, такие как поликапролактон и полилактид.

Основная роль биоматериала в регенерации тканей заключается в поддержке функционирования клеток. Так, материалы для создания скаффолда должны обеспечивать транспорт газов, питательных веществ и регуляторных факторов, чтобы сделать возможным выживаемость, пролиферацию и дифференцировку клеток. Кроме того, они должны подвергаться биологической деградации с контролируемой скоростью, близкой к скорости регенерации замещаемой ткани, и быть нетоксичными и неиммуногенными. И, наконец, они должны служить не только опорной структурой для клеток, но и обеспечивать механическую прочность тканевой конструкции в целом, сделать возможным ее фиксацию в зоне имплантации.

Идеальным образцом такого материала является природный внеклеточный матрикс (ВКМ), имитировать основные свойства которого и должны искусственные скаффолды. Как известно, микросреда ВКМ обеспечивает не только физическую поддержку адгезии клеток, но и сигналы, которые регулируют жизненный цикл, метаболизм и их дифференцированное состояние. ВКМ является основным источником и проводником биохимических и биомеханических сигналов для обеспечения организации и функционирования ткани в целом. ВКМ — это многокомпонентная система матричных макромолекул, состав и структура которых специфичны для каждого вида ткани. Основными компонентами ВКМ являются волокнообразующие белки, такие как коллагены, эластин, фибронектин, ламинины, гликопротеины, протеогликаны и гликозаминогликаны. В большинстве тканей основной фибриллообразующей составляющей ВКМ является коллаген I типа, а в хрящевой ткани — коллаген II типа.

По оценкам специалистов, к 2050-2070 гг. предельный возраст жизни человека возможно будет увеличить до 150 лет, подпечатывая то сосуды, то заплатки на сердце, то куски печени, то хрящи для коленок, то роговицы глаз. Вот только с мозгами пока никак биопринтинг не получается, кроме разве что твердой оболочки.

Мы будем следить за этой важной отраслью и регулярно информировать об успехах.