Методы адресной доставки лекарств находятся на пике популярности – точечное воздействие на очаги поражения позволяет бороться с болезнью, практически не затрагивая здоровые ткани. Остаются, тем не менее, вопросы: как повысить эффективность такой терапии, ускорить действие препарата, свести к минимуму его накопление в организме? Ученые лаборатории «Биологические наноматериалы» НИТУ «МИСиС» не первый год работают в этом направлении, и среди последних открытий коллектива – 30%-е повышение эффективности доставки лекарства в злокачественную опухоль при помощи нейтрофилов – клеток иммунной системы. Результаты работы опубликованы в международном научном журнале ACS Nano.
Ученые провели интравитальное (на живых тканях) исследование механизма адресной доставки лекарств в злокачественные опухоли с помощью липосом. Выяснилось, что иммунные клетки организма нейтрофилы на 30% повышают эффективность доставки препарата в опухоль.
Липосомы – искусственно созданные жировые пузырьки – проникают в опухоль благодаря так называемому эффекту «повышенной проницаемости и удержания» (enhanced permeability and retention, EPR). Внутрь липосом «зашивается» лекарство, и при попадании в злокачественные ткани оно высвобождается.
EPR-эффект возникает из-за чрезмерного разрастания сосудов, вызванного аномальной потребностью опухоли в кислороде и питании. При патологическом разрастании в стенках сосудов появляются огромные поры до 200 нм в диаметре. Также разрастание опухоли вызывает сдавливание лимфатических сосудов и препятствует нормальному оттоку межклеточной жидкости. Таким образом, липосомы проникают в опухоль и не могут выйти из-за нарушенного лимфодренажа.
Считается, что благодаря EPR-эффекту липосомы, могут проникать только в опухоль, но не в здоровые ткани. Однако так ли это на самом деле? И что происходит в сосуде?
В ходе исследования ученые наблюдали за доставкой препарата в ткани здоровых мышей и в различные виды злокачественной опухоли: рак молочной железы, рак предстательной железы и меланому. Наблюдения были проведены с помощью интравитального микроскопа, который позволяет изучать процессы непосредственно в живом организме.
Липосомы, «облепившие» клетку раковой опухоли
Второй, наиболее интересный результат наблюдения, – утечкам в ткани опухоли способствует нейтрофил, разновидность лейкоцита, иммунной клетки организма. Когда нейтрофил выходит из сосуда, вместе с ним, через «приоткрывающуюся дверь» в сосудистой стенке, в опухоль успевают проникнуть липосомы. Согласно результатам, полученным научным коллективом, нейтрофилы повышают эффективность проникновения липосом в опухоль на треть.
Это открытие дает четкую закономерность: нейтрофилы повышают проницаемость сосудов опухоли для адресной доставки липосомальных препаратов, а значит, и увеличивают шансы на излечение. Причем происходит это только в случае макроутечки, которая представляет собой крупное диффузное «облако» липосом, проникающее глубоко в опухоль, обеспечивая, тем самым, целевую доставку лекарства.
В настоящее время коллектив продолжает лабораторные исследования в целях снижения нежелательных побочных эффектов липосомной терапии. Разработка механизмов искусственной стимуляции выработки нейтрофилов в организме больного для усиления онкотерапии – одно из перспективных направлений применения полученных данных.
Ученые провели интравитальное (на живых тканях) исследование механизма адресной доставки лекарств в злокачественные опухоли с помощью липосом. Выяснилось, что иммунные клетки организма нейтрофилы на 30% повышают эффективность доставки препарата в опухоль.
Липосомы – искусственно созданные жировые пузырьки – проникают в опухоль благодаря так называемому эффекту «повышенной проницаемости и удержания» (enhanced permeability and retention, EPR). Внутрь липосом «зашивается» лекарство, и при попадании в злокачественные ткани оно высвобождается.
EPR-эффект возникает из-за чрезмерного разрастания сосудов, вызванного аномальной потребностью опухоли в кислороде и питании. При патологическом разрастании в стенках сосудов появляются огромные поры до 200 нм в диаметре. Также разрастание опухоли вызывает сдавливание лимфатических сосудов и препятствует нормальному оттоку межклеточной жидкости. Таким образом, липосомы проникают в опухоль и не могут выйти из-за нарушенного лимфодренажа.
Считается, что благодаря EPR-эффекту липосомы, могут проникать только в опухоль, но не в здоровые ткани. Однако так ли это на самом деле? И что происходит в сосуде?
В ходе исследования ученые наблюдали за доставкой препарата в ткани здоровых мышей и в различные виды злокачественной опухоли: рак молочной железы, рак предстательной железы и меланому. Наблюдения были проведены с помощью интравитального микроскопа, который позволяет изучать процессы непосредственно в живом организме.
Липосомы, «облепившие» клетку раковой опухоли
«Первый вывод, который мы получили в результате исследования – в живых тканях происходит два типа проникновения липосом из сосудов в ткани. Микроутечка – это небольшое изолированное скопление липосом вокруг сосуда. Такой процесс бесполезен для терапии опухолей, так как не позволяет препарату достичь опухолевых клеток. Более того, микроутечки обнаружены в здоровых тканях, что объясняет токсичность лекарств на основе липосом, использующихся в современной клинике», – рассказывает автор работы, научный сотрудник лаборатории «Биомедицинские наноматериалы» НИТУ «МИСиС» Виктор Науменко.
Второй, наиболее интересный результат наблюдения, – утечкам в ткани опухоли способствует нейтрофил, разновидность лейкоцита, иммунной клетки организма. Когда нейтрофил выходит из сосуда, вместе с ним, через «приоткрывающуюся дверь» в сосудистой стенке, в опухоль успевают проникнуть липосомы. Согласно результатам, полученным научным коллективом, нейтрофилы повышают эффективность проникновения липосом в опухоль на треть.
Это открытие дает четкую закономерность: нейтрофилы повышают проницаемость сосудов опухоли для адресной доставки липосомальных препаратов, а значит, и увеличивают шансы на излечение. Причем происходит это только в случае макроутечки, которая представляет собой крупное диффузное «облако» липосом, проникающее глубоко в опухоль, обеспечивая, тем самым, целевую доставку лекарства.
«Разграничение двух типов утечек имеет важное значение для понимания механизма того, как работают лекарства на основе липосом. Наши результаты свидетельствуют о том, что микроутечки не только не способствуют доставке препаратов к опухолевым клеткам, но и ответственны за его нежелательное накопление в здоровых тканях. Лечебный эффект достигается за счет макроутечек, и нейтрофилы способны помочь его усилить», – подчеркнул Виктор Науменко.
В настоящее время коллектив продолжает лабораторные исследования в целях снижения нежелательных побочных эффектов липосомной терапии. Разработка механизмов искусственной стимуляции выработки нейтрофилов в организме больного для усиления онкотерапии – одно из перспективных направлений применения полученных данных.
