Биодинамика

Небольшое вступление

«Био (bios) — это «жизнь», а динамис (dynamis) — это «движение и сила» в переводе с греческого языка. Лингвистический смысл термина «биодинамика» — «жизненная сила».Этот термин впервые был предложен в 1924 г. австрийским философом-мистиком, основателем антропософии Рудольфом Штайнером. Философия биодинамики состоит в том, чтобы улучшить качество и повысить количество урожая, используя силы природы.» Определение с сайта https://premiere-magazine.com.cy/. Google термин «биодинамика» позиционирует с производством вин и восстановлением организма.

Второй год продолжается планетарный конфликт двух биологических популяций – вирусов и людей. Общество находится в состоянии периодического локдауна, что дает больше свободного времени для философского осмысления Бытия, позволяет собрать и систематизировать собственные мысли.

В рамках своих знаний и опыта (диплом по физике, кандидатская диссертация по биотехнологии) я пытаюсь анализировать биологические закономерности процессов, связанных с вирусной инфекцией. Частично это можно почитать в «Эпохе пандемии».

К сожалению, в обширном потоке информации о коронавирусе, его штаммах, молекулярном составе, о различных вакцинах и методах прививок, о тяжелых последствиях заболеваний и т.д. отсутствует анализ биологических процессов в динамике.

Традиционно для описания биологических систем во времени используется термин «кинетика биологических процессов» [1].

«В основе процессов обмена клетки со средой и внутреннего метаболизма лежит сложная сеть организованных определенным образом во времени и пространстве различных реакций. В результате этих процессов изменяются концентрации различных веществ, численность отдельных клеток, биомасса организмов, могут изменяться и другие величины, например величина трансмембранного потенциала в клетке. Изменения всех этих переменных величин во времени и составляют кинетику биологических процессов. Основные исходные предпосылки при описании кинетики в биологических системах в общем такие же, как и в химической кинетике». Для представления сути биологической кинетики приведем пример из статьи Рубина А.Б. [1].

«Рассмотрим простейший пример замкнутой популяции клеток, в которой одновременно происходят процессы размножения и гибели и в избытке имеются питательные вещества. Возникает вопрос, как меняется численность клеток в такой системе со временем и может ли в ней в конце концов установиться стационарное состояние, когда число клеток меняться не будет. Это типичная кинетическая задача, которая решается с помощью обычных дифференциальных уравнений. Пусть в некоторый момент времени t концентрация клеток в среде составит N. Скорость dN/dt изменения концентрации клеток в среде складывается из скорости их размножения Vразмн и скорости гибели Vгиб :

dN/dt = Vразмн - Vгиб

В простом случае скорость размножения, то есть увеличение концентрации клеток в единицу времени, пропорциональна их численности в каждый момент:

Vразмн = k₁N

где k₁ – константа пропорциональности, зависящая от условий среды (температура, наличие питательных веществ и др.).

Аналогично

Vгиб = k₂N

где k₂ – константа пропорциональности, определяющая интенсивность процессов гибели клеток. Отсюда следует, что

dN/dt = k₁N  - k₂N =  kN                                                                                   (1)

где k = k₁ − k₂

Решив это уравнение, мы найдем, как меняется концентрация клеток в среде N = N(t):

N = N₀e^kt                                                                                                               (2)

где N₀ – концентрация клеток в начальный момент времени t = 0 наблюдения за системой.

Легко видеть, что в зависимости от состояния констант скоростей процессов гибели k₂ и размножения k₁ судьба этой популяции будет различной.

Если k₁ > k₂ , k > 0, то и в системе будет происходить неограниченный рост числа клеток:

N(t) –> ∞ при t –> ∞; если k1 < k2 , то со временем популяция будет вымирать: N(t) 0 при t ∞, и только в частном случае при k1 = k2 число клеток будет оставаться постоянным: N = N₀ .

Другим примером модели роста популяции в среде с ограниченным количеством питательных веществ служит известное уравнение логистической кривой. Логистическое уравнение Ферхлюста имеет вид:

dN/dt = k₁N  (Nmax – N) / Nmax                                                                       (3)

Здесь Nmax – максимальная численность популяции, возможная в данных условиях. Кривая N = N(t), описываемая этим уравнением, приведена на рис. 1. В начальный период роста, когда N < Nmax , кривая носит экспоненциальный характер. Затем после точки перегиба наклон постепенно уменьшается и кривая приближается к верхней асимптоте N = Nmax , то есть к максимально достижимому уровню в данных условиях.

Рис. 1. Логистическая кривая. N – концентрация клеток в среде, K = Nmax – предельная концентрация клеток.

Как видно, динамику биологических процессов можно описывать уравнениями, аналогичными уравнениям химической кинетики. Однако по сравнению с обычной химической кинетикой биологическая кинетика характеризуется следующими особенностями.

1. В качестве переменных выступают не только концентрации веществ, но и другие величины.

2. Переменные изменяются не только во времени, но и в пространстве.

3. Биологическая система пространственно гетерогенна, и условия взаимодействия реагентов могут быть различны в разных точках системы.

4. Существуют специальные механизмы саморегуляции, действующие по принципу обратной связи. Основная задача в биофизике сложных систем состоит в том, чтобы получить характеристики различных динамических режимов и выяснить условия и значения параметров, при которых они реализуются в живой клетке».

Суть проблемы

В классической механике принято простое и понятное деление на:

• статику (которая рассматривает равновесие тел);

• кинематику (которая изучает геометрическое свойство движения без рассмотрения его причин);

• динамику (которая рассматривает движение тел с учётом вызывающих его причин).

В биофизике, конечно, что-то подобное тоже существует [2,3], но в неявной форме. Возникла личная необходимость сделать попытку систематизировать биологические явления во времени. Во-первых, фундаментальный постулат биологии: - «жизнь – это движение».

«Жизнь (vita) — основное понятие биологии - активная форма существования материи, которая в обязательном порядке содержит в себе все «свойства живого»; совокупность физических и химических процессов, протекающих в организме, позволяющих осуществлять обмен веществ и его деление». Википедия.

Итак, «биологическая статика». В этот раздел следует отнести описание молекулярно-пространственное расположение основных химических элементов таблицы Менделеева в трехмерном пространстве. На рис.2 представлена химическая структура, на рис.3 – пространственная модель молекулы гемоглобина.

                  Рис.2                                                        Рис.3

Ниже приведены статические модели минимального живого объекта – клетки и популярного вируса SARS-CoV-2 (коронавирус), который классифицируется как «не живая и не мертвая» материя.

Как бы то ни было, но картинки на рис.4 и 5 весьма условно передают реальное положение вещей, подобно закату солнца на картине – это «остановленное время». В «квазистатическом состоянии» при комнатной температуре находится, например, кристаллическая решётка. Для биологического объекта достижение «квазистатического состояния» возможно при низких температурах или в спиртовых (формалиновых) растворах. Древнейший метод «бальзамирования» позволяет достичь квазистатического состояние даже для организма человека.

       Рис.4.                                                     Рис.5

«Биологическая кинетика». В этот раздел можно отнести изменения во времени параметров биологической системы начиная от одноклеточного организма и кончая популяцией биологических объектов. Для примера можно привести изменения параметров культивирования микроорганизмов в биотехнологическом процессе [4].

Глюкоза (субстрат), %                        Кислота (продукт), мг/мл

                                                                               Время, час

Рис.6. Основные показатели культуры Corynebacterium glutamaticum при синтезе глутаминовой кислоты (по А. М. Безбородову, 1989). 1 – глюкоза, 2 – кетоглутаровая кислота, 3 – биомасса, 4 – глутаминовая кислота.

Фундаментальный параметр для «живой материи» является её количество – биомасса (по «сухому весу»), а производный кинетический параметр, как отмечалось выше, скорость роста биомассы. Для экспериментального контроля изменения «живой массы» во времени годятся любые параметры, которые можно измерять: концентрация потребляемых (субстрат) и выделяемых веществ (продукты), температура, рН, еН и пр. Графики изменения во времени этих параметров описывают кинетику биологической системы. Подобный процесс - рост кристаллов, хорошо известен в физике.

В отличие от классической кинетики, которая описывает движение тел в пространстве, биокинетика описывает движение (изменение количества) масс, например, как в «химической кинетике».

Что характерно, для описания процессов вирусных инфекций во времени тоже необходимы подходы биологической кинетики. Однако, если такая информация появляется для популяции людей по учету инфицированных, то кинетика изменения концентрации вирусов в организме практически отсутствует. Можно только предполагать, что она в первом приближении описывается уравнением (3), см.рис.1.

«Биологическая динамика». В этот раздел, очевидно, следует отнести кинетику изменения параметров биологических объектов с учетом понимания факторов, с помощью которых можно воздействовать на изменения состояния биологического объекта.

В качестве примера можно привести классическую методику биологических экспериментов. Для исследования влияния какого-нибудь фактора на биологический объект обычно используют сопоставление изменения во времени измеряемых параметров между экспериментальным и контрольным образцом. Образцы, экспериментальный и контрольный, обычно выбирают по возможности с близкими свойствами. В последнее время используют обычно моноклональные культуры клеток или клонированных животных.  

В случае с контрольным образцом можно говорить о биокинетике, а для экспериментального образца, на который осуществляют воздействие, более подходит термин биодинамика.

Кстати, клинические испытания новых лекарственных препаратов проводят по такой же схеме, когда «контрольная группа» принимает такой же формы таблетки, но не содержащие активного вещества.

Биодинамика бинарных систем

Взаимодействие двух биологических систем, в принципе, можно разложить на определенное количество химических и биохимических реакций, которые происходят как внутри каждой системы, так и между системами. Практически все реакции являются сопряженными, когда продукт одной реакции является субстратом другой, при этом многие реакции контролируются (катализируются) ферментами. Для изучения биологического объекта обычно используют метод «чёрного ящика», т.е. на «вход» подается «сигнал», а на выходе делают измерения доступных интегральных параметров, чаще всего это концентрация субстрата, биомассы, готового продукта и пр. [4,5]. Для упрощения модели далее будем использовать параметр N – количество биологических объектов (бактерий, клеток, вирусов и пр.). Более сложные модели, которые описываются дифференциальными уравнениями можно найти у Рубина А.Б. [5].

Биодинамика системы «бактерии-антибиотики».

В качестве примера рассмотрим модель динамики развития бактериальной культуры и воздействие на неё антибиотика. Антибиотики, это вещества, которые приводят бактериальные клетки к летальному исходу, рис.7.

Рис. 7.

На рис.8 приведены изменения количества бактерий и количества молекул антибиотика во времени. Для пояснения действия антибиотика на рис.8а приведен рисунок из работы Заигроваой Н.К. [6].  

 Рис.8. Динамика системы  «бактерии-антибиотик»       Рис. 8а

Первый график (1) представляет собой «классическую» динамику развития бактериальной культуры (контроль). В моменты времени t_1, t_2, t₃ добавляют определенное количество антибиотика (2) и в результате количество живых бактерий (3) уменьшается и сводится к 0 в момент времени t₄. Примерно такая динамика проявляется и в организме человека при бактериальных заболеваниях. При лечении важно отметить два момента: правильно подобрать антибиотик и его количество, а также, как можно раньше добавить его в организм.

Биодинамика системы «вирусы-антитела».

В отличии от бактерий вирусы находятся на грани «живой и не живой», они могут размножаться (само копироваться) только в клетках, которые потом погибают. Нейтрализовать вирус могут антитела, специфические органические наночастицы (глобулярные белки, иммуноглобулины). Соединении антител с вирусом в единый комплекс, делает его доступным для лизиса, т.е. вирус погибает. Антитела вырабатываются иммунной системой, сигналом начала синтеза антител является определенная концентрация вирусов. На рис.9 приведена гипотетическая динамика изменения количества вирусов в организме при «неработающей» иммунной системе в зависимости от начального количества вирусов (N₁ < N₂ < N₃).

     Рис.9. Динамика развития вирусов в зависимости от начального количества.

На рис.10 приведена гипотетическая динамика в системе, когда при определенном количестве N₁ (концентрации) вирусов, в момент времени t₂ «срабатывает» иммунитет и начинается синтез антител (1), а далее происходит лизис комплексов «вирус-антитела» (2) (ср. с рис.8).

     Рис.10. Динамика в системе «вирусы-антитела».

Биодинамика системы «вакцина-вирус-антитела».

Одним из методов борьбы с вирусной инфекцией является вакцинация, когда в кровь человека в профилактических целях вводят вакцину, раствор органических наночастиц, вызывающих стимулирование иммунной системы. Динамика процесса вакцинирования представлена на рис.11, (1) – изменение количества антител, (2) – изменение количества активных наночастиц вакцины, t₀ – момент вакцинирования. Предположительно, что в организме первоначально нет необходимых антител, а время присутствия активных наночастиц вакцины в системе непродолжительно, т.к. они не способны размножаться как вирусы.  На рис.11а приведена динамика изменения антител после вакцинирования, предоставленная Константином Ранксом, фактически это график (1) с рис.11 после момента t₁.

Рис.11. Динамика системы «вакцина-антитела».                     Рис.11а.

На рис.12 показана динамическое изменение количества вирусов после инфицирования в условиях, когда предварительно было сделано профилактическое стимулирование синтеза антител с помощью вакцинирования (см.рис.11).

     Рис.12. Динамика системы «вакцина-вирус-антитела».

Начальный период до времени t₂ воспроизводит процесс, представленный на рис.11. Кривая (1) отражает изменения активных наночастиц вакцины, (2) – синтез антител, ответная реакция иммунной системы. После инфицирования (t₂) количество антител будет, предположительно, снижаться быстрее чем обычно (пунктирная линия). Это в свою очередь дает временную возможность «запуска» работы иммунной системы и активации синтеза антител (3). Во-первых, на вирус воздействуют антитела, полученные при вакцинировании, и снижают скорость синтеза вируса, во-вторых, включается синтез антител, вызванный размножением вируса, что приводит к сведению до 0 количества вирусов (4). Пунктиром отображено изменение количество вирусов в случае, если «не сработает» иммунная система. Не факт, что антитела в обоих случаях будут одинаковы.

Биодинамика вирусной инфекции в организме человека.

Итак, на основе рассмотренных выше биодинамических процессов, можно построить модель развития вирусной инфекции в организме человека и последствия этого. В начале обратим внимание на несколько существенных моментов.

Первое. Начало процесса и его развитие зависит в первую очередь (не считая степени патогенности штамма) от количества занесенного в организм вируса (см.рис.9). Процесс аналогичен химическому отравлению, чем токсичнее яд и чем больше его количество в организме, тем сложнее организму. Отличие динамики вирусного «отравления» в том, что количество вирусов увеличивается путем размножения.

Второе. Следующий определяющий фактор – скорость синтеза вирусов, зависит от множества факторов. На рис.13 показана динамика изменения количества антител V₁ (1) > V₂ (2) > V₃ (3).

Рис.13. Динамика изменения количества вирусов при разных скоростях.

Третье. Максимально достижимое количество (концентрация) вирусов в организме. Оно определяется множеством факторов: условия окружающей среды, наличие или отсутствие (лимитирование) определенных веществ для синтеза вирусов. Присутствие веществ (ингибиторов и антител), замедляющих размножение вирусов.

Четвёртое. Наличие в организме антител, которые остались от прошлой инфекции или были стимулированы вакцинацией.

Пятое. Время «срабатывания» иммунной системы (возможно, определяется наследственностью) и скорость синтеза антител, которая определяется ингибированием и лимитированием соответствующих веществ, а также условиями окружающей среды (доступных для проникновения клеток, рН, еН, температуры и пр.).

Шестое. Соотношение скорости размножения вируса V_в и скорости синтеза антител V_a. Для наглядности на рис.14. приведена динамика изменения количества вирусов (1) и динамика изменения антител в двух вариантах с разными скоростями – V_a1 (2) и V_а2 (3). Гипотетически, если скорость синтеза антител (V_a1) меньше скорости размножения вируса (V_в), то заболевание протекает в более тяжелой форме, если V_а2 > V_в, то форма заболевания может быть легкой (бессимптомные больные).

Рис.14. Соотношение скоростей размножения вируса и синтеза антител.

Вероятнее всего, сама по себе вирусная инфекция в организме не является серьезным заболеванием и в нормальных условиях продолжается обычно 3-5 дней без серьезных последствий. Тяжесть состояния организма проявляется вследствие обострения хронических заболеваний или развитие бактериальной инфекции, для которых возникает «богатая» питательная среда из-за большого количества лизированных вирусами тканевых клеток.

Учитывая всё вышеизложенное, можно построить гипотетическую биодинамику развития вирусной инфекции (COVID-19, например) в организме человека.

Проникая в организм, обычно воздушно-капельным путем, вирусы находят доступные для себя клетки организма (это зависит и от штамма). Проникая в клетки, вирусы начинают размножаться (время цикла вируса порядка 15-20 мин), а клетки погибают, выпуская содержимое в кровь. Обычно, в этот период начинается сбой системы терморегулирования, температура повышается и нарушается кинетика многих биохимических реакций.

Вирусная популяция в организме может развиваться и существовать 3-5 дней, создавая богатую питательную среду из погибших клеток, на которой могут развиваться бактериальные инфекции. При этом погибшие клетки уже не выполняют свои функции, что усугубляет состояние организма.

Положительный финал вирусной и вторичной бактериальной инфекции может быть (без внешнего лечения) только при оптимальной работе иммунной системы – быстрой реакции срабатывания, высокой скорости синтеза антител и утилизации лизированных клеток.

Классика бытия – «Что делать?»

Практически каждый человек на планете имеет опыт простудно-вирусных заболеваний и каждый раз возникает вопрос: - «Как переболеть?».

Логичнее было бы поставит вопрос: - «Как не болеть!»

Во-первых, тривиальный способ – не допустить проникновение вирусных наночастиц в организм. В определенной степени это достигается с помощью различных средств зашиты органов дыхания (респираторы, маски и пр.), хотя прямых экспериментов по оценке степени фильтрации вирусов в литературе не встречается, но можно дать гарантии, что фильтры с размером пор  <100 нм не будут пропускать вирусы.

Во-вторых, «чем раньше – тем лучше»! Если вирус попал в организм, то он будет там размножаться (см. рис.9).  Симптомы (признаки) «простудного» заболевания знакомы всем – озноб, насморк, кашель и пр., есть ещё и чисто индивидуальные проявления – потеря запаха, слабость, головная боль и пр. Для моего организма весьма нетривиальный симптом – изменения ощущения дыма от сигарет.

В-третьих, после прохождения начального этапа заболевания необходимо осознавать высокую степень вероятности бактериальной инфекции. Основной критерий, который можно контролировать объективно, температура тела. На личном опыте, после 3-4 дней повышенной температуря, добавляю в организм антибиотики, профилактики ради.

Идеальный вариант – обратиться к своему семейному доктору, он специалист, он практик, он может дать дельный совет.

Заключение, за которым будет продолжение...

Принято считать, что у истоков биофизики стоит «отец квантовой механики» - Эрвин Шрёдингер [9], который попытался проанализировать «живую материю» глазами физика, что-то получилось, что-то не очень, но критиковать эту монографию как-то не принято, хотя это и был «первый блин», но не совсем «комом». Первый Институт физики и биофизики в Москве был создан в 1917 году, бурное развитие биофизики можно отнести к концу прошлого века [10,11]. Интересен тот факт, что хотя премий Нобеля по биофизике не существует, однако несколько последних десятилетий треть Нобелевских премий по физиологии, медицине и химии присуждена именно биофизикам или за работы в области биофизики.

Фундаментальный запрос человечества – «жить долго и без болезней», скорее всего будет решаться на фундаменте биофизики. Поскольку для понимания «жизненных» процессов требуется обработка большого объема данных, то интенсивное развитие получила биоинформатика — междисциплинарная область, объединяющая общую биологию,  молекулярную биологию, кибернетику, генетику, химию, компьютерные науки, математику и статистику. Крупномасштабные биологические проблемы, требующие анализа больших объемов данных, решаются биоинформатикой с вычислительной точки зрения.

Наш скромный вклад в познании «живой» материи направлен на привлечение внимания к бионанофизике.

Кроме того, «живая» материя — это постоянное изменение и важно понять, что без понятия «биодинамика» трудно описывать биологические, биохимические, популяционные и пр. явления органических объектов.

     Литература.

1. Рубин А.Б. Кинетика биологических процессов, СОЖ, №10,1998.

2. Блюменфельд Л.А. Проблема биологической физики, М.: Наука,1977

3. Аккерман Ю. Биофизика, 1964.

4. Волова Е.Г. Биотехнология, 1999.

5. Рубин А.Б. Биофизика, 1999.

6. Заигрова Н.К. Клиническая фармакология антибактериальных препаратов.

7. Шредингер Э., Что такое жизнь с точки зрения физики. Третье переиздание на русском.

8. Волькенштейн М.В. Биофизика. М .: Наука, 1988. - 592 с.

9. Биофизика. Под ред.Тарусова Б.Н.,Кольс О.Р., М.: Высшая школа, 1968.

07.12.2021г. Baburin ©.

P.S. Данная публикация не может быть позиционирована как чисто научная статья, но содержит некоторые мысли для развития биофизики. Здесь рассмотрена динамика биологической системы «инфекция-антитела», «вакцина-вирус-антитела» и проведен теоретический анализ способов снижения тяжести вирусных заболеваний.

Все вопросы, связанные с непосредственным лечением, необходимо обсуждать с лечащим или семейным доктором.