Вакцины COVID, их сравнение и принципы действия

Тема на нова, поэтому постараюсь сделать статью более аналитической (для принятия конкретных решений), нежели научно-популярной. За основу положены многочисленные ответы на вопросы знакомых и друзей.

Вот некоторые научно-популярные статьи, которые могут служить как ликбез и более развёрнутое изложение:

Зачем ?

Параллельно разрабатывается много вакцин с разными принципами действия, и возникает резонный вопрос - а какая лучше в конкретном случае ? И какие опасности/риски.

Учитывая, что цифры эффективности у всех высокие, но при этом разработку никто не бросает. Хотя для бизнеса (в т.ч. фармацевтического) ранняя остановка это распространённая стратегия, учитывая, что каждый следующий этап клинических испытаний намного дороже предыдущего.

Какие параметры вакцин важны ?

Про имуногенность слышали, наверное, все, это способность вакцины вызывать наработку специфического иммунитета, т.е. направленного против конкретного агента. Некоторые параметры имуногенности (например титр антител) легко характеризуются одним числом, поэтому очень велик искус использовать её как универсальную метрику "хорошести" вакцины, вроде количества мегапикселей в камере.

Другие параметры (клеточный иммунитет, тканевой) сложно измеряются в лабораторных условиях + нет общепринятых скалярных мер их величин, поэтому эти вопросы затрагивают реже.

Величина имуногенности не говорит о том, насколько эффективно вакцина будет защищать от болезни, в дело вступает специфичность. У этой величины нет красивого скалярного выражения, но интуитивно смысл понятен - после "настройки" вакциной с высокой специфичностью иммунитет будет атаковать возбудитель, и ничего более, чего бы он не атаковал до вакцинации.

Конкретно в случае COVID этот параметр очень важен, так как в основном люди погибают не от поражения самим вирусом, а от friendly-fire собственного иммунитета, аутоимунной реакции. И вакцина, гипотетически, может усугубить ситуацию, при сочетании определённых неблагоприятных факторов. Но это очень активно отрицается. Задачей статьи не ставится сражение против (или за) теорий заговора, поэтому идём дальше : )

Помимо этого ещё есть эффективная длительность, как долго, в среднем, шанс заболеть вакцинированного человека существенного меньше, чем невакцинированного. Само определение намекает на то, что величина очень чувствительна к методу определения, что считать существенно. Более того, даже в вопросе - что считать "заболеть", касаемо COVID, нет однозначности. Получить позитивный PCR тест, испытать лёгкие симптомы, испытать тяжёлые симптомы, быть заразным для окружающих, появление антител в крови, потребность в госпитализации ? В зависимости от задачи, научной или политической, смысл (и значение) этих параметров несколько меняется.

Отсюда и существенные разночтения в определении efficacy (отношение не-заболевших в тестовой группе к общему числу людей) и effectiveness (тоже самое, но уже вне клинического испытания) и достаточно малый уровень доверия к таким параметрам, даже у специалистов.

Именно поэтому даже не специалистам не помешает копнуть чуть-чуть глубже чтобы принимать взвешенные решения, влияющие на здоровье себя и близких.

Какие вакцины бывают ? (противовирусные)

Живая

Состоит из ослабленных возбудителей заболевания. Ослабляют, как правило, воздействием радиации и/или химических агентов, обычно сильных мутагенов. Вирус остается "живой", т.е. способен к внедрению в клетку, но не способен размножаться (по крайней мере эффективно)

Имуногенность: максимальная
Живые возбудители это аналог тренировки боем, активирующий абсолютно все релевантные части имунной системы (и вспомогательных систем), таким образом обеспечивая максимально возможную имуногенность (при текущем уровне развития науки).

Селективность: высокая
Выработка иммунитета это довольно сложная штука, начиная с системы презентации антигенов и заканчивая кодированием их признаков в генетическом материале клетки. С полноценным возбудителем (где есть и белковая оболочка, и генетический материал, и активные попытки противостоять фагоцитозу) все системы работают в максимально эффективных условиях. Все эти процессы довольно слабо изучены, поэтому наиболее надёжный подход - меньше вмешиваться.

Длительность: большая
Максимально повторяет естественный ход заболевания, просто "подыгрывая" с ослабленным возбудителем. Соответственно иммунитет получается максимально эффективным.

Опасность для реципиента: максимальная
При небольшом нарушении технологии получается непреднамеренное заражение человека, причём чистым возбудителем смертельно опасного заболевания. В массовом производстве (даже лекарств) нарушения технологии неизбежны, а даже один умерший таким образом человек - это очень громкое судебное дело и огромные проблемы. Помимо этого, вместе с целевым вирусом при ошибках экстракции (они распространены) могут попасть сопутствующие вирусы, что не добавляет безопасности.

Доступность: Минимальная
Массовая культивация вирусов это сложный процесс, а когда вирус смертельно опасен для человека - вся техническая линия должна быть оборудована по уровню FP-3 или даже FP-4 лаборатории, что очень дорого, а развернуть быстро такие мощности просто невозможно. Живые патогены невероятно тяжело перевозить, невзирая на их уровень "ослабленности". Хранение при сверхнизких (< 70 C) температурах.

Дополнительно: исторически первый класс вакцин, в производстве и разработке не требует rocket science и прочих чудес молекулярной биологии.

Инактивированная

Состоит из убитых патогенов. Убивают обычно тем же, чем и ослабляют, только большим количеством. Вирус получается мёртвый, но может быть захвачен клетками имунной системы и в дальнейшем обрабатываться почти как живой.

Имуногенность: высокая
В материале присутствуют все части вирусов, однако зачастую с нарушенной целостностью, и часто химически повреждённые (в основном окисленные). Они тоже вызывают имунный отклик, однако не такой согласованный, как в случае живого патогена.

Селективность: средняя
В случае вирусов гибель патогена эквивалентна его разрушению, поэтому и белки, и наследственная информация доходят в повреждённом (причём к каждой клетке немного по разному) виде, а значит и отклик на них будет достаточно "широким". На практике это выражается повышенной вероятностью аутоимунных реакций и необходимостью сравнительно частых ревакцинаций.

Длительность: средняя
В иммунологии действует эмпирическое правило, что чем более специфична имунная реакция - тем дольше она сохраняется. Из-за сравнительно низкой специфичности могут потребоваться сравнительно частые ревакцинации.

Опасность для реципиента: большая
В случае отсутствии совсем грубых нарушений техпроцесса шанс заболеть инфекцией мал. Вместе с тем, риск аутоимунных реакций ещё выше, чем у живой вакцины. Плюс возможны неспецифичные реакции на "осколки" мёртвых вирусов, например свободную РНК в плазме крови + аллергические реакции.

Доступность: низкая
Массовая культивация так же проблематична, как и для живой вакцины. Транспортировка ощутимо легче, но всё равно ограничен специальными регламентами. Может быть произведён вариант, при котором вакцина хранится при низких (~ -2-10 C) температурах.

Примеры: Sinovac (CN), Valneva (FR)

Белковая

Состоит из рекомбинатного белка (или белков) патогена. Рекомбинантный - синтезируется не патогеном, а другим организмом (обычно это дрожжи), в которые нужные гены введены искуственно.

Имуногенность: средняя
Вакцина содержит только релевантные (по мнению исследователей) белки, обычно один белок. В случае COVID это, зачастую, белок "шипа", которым вирус связыватеся с клеткой. Капсид вирусов, вспомогательных белков, РНК материала нет, поэтому такая вакцина действует только на антиген-презентирующую систему.

Селективность: высокая
До всех клеток доходит один и тот же белок, с незначительными модификациями, идентичными натуральным (встречающихся в реальных вирусах). С т.з. data science это можно было бы назвать хорошим репрезентативным dataset (правда без контрпримеров).

Длительность: высокая
См. предыдущее описание, высокая селективность ~> высокая длительность.

Опасность для реципиента: низкая
Основной риск это высокоспецифичная аллергическая реакция, они очень редкие.

Доступность: средняя
Технические процессы культивации рекомбинантных белков сравнительно хорошо разработаны, после решения научных задач (введение гена, совместимость, обеспечение необходимой конформации, разработки методов экстракции) технология хорошо масштабируется. В то же время научная часть наиболее сложная (сравнимо с другими вакцинами). Хранение возможно при небольшом минусе, логистика сравнительно простая.

Примеры: Novavax (US)

Генетическая

Вносит в клетки организма генетический материал, необходимый для синтеза имуногенного белка вируса (в случае COVID это модифицированный белок шипа). Белок презентуется антиген-презентирующей системой и вызывает имунный отклик. Есть несколько подвидов, в зависимости от способа доставки генетического материала в клетку:

• Векторный - целевой ген доставляется при помощи генетичесокго вектора, обычно модифицированного безвредного вируса

• мРНК - доставляется уже собранная матричная РНК, на основе которой синтезируется целевой белок.

Несмотря на отличия в механизме итоговые параметры очень схожи, поэтому объединены в один класс.

Имуногенность: средняя
Нюанс в том, что презентированный белок вируса, и идентичный натуральному, синтезированный клеткой на основе генетической вакцины - разные. Эмпирически определили, что имунный ответ вызывает только модифицированный белок шипа, а не тот, какой в вирусе. Это связано с тем, что цепочки пост-трансляционных модификаций для вирусного белка, и синтезированного вакциной - разные. Насколько иммунитет, вызванный натуральным белком, отличается от иммунитета, вызванного модифицированным - неясно, конкретная причина отличий тоже.

Селективность: средняя
Вакцина, как правило, несёт на себе ген, кодирующий один белок, а не их вариацию (как было бы в белковом варианте). Более того, вариация в структуре не идентично натуральным вариациям данного белка, из-за пост-трансляционных модификаций.

Длительность: средняя
См. предыдущее описание, высокая селективность ~> высокая длительность.

Опасность для реципиента: средняя
Наиболее понятный риск это высокоспецифичная аллергическая реакция, они достаточно редкие. Тем не менее, такая вакцина уже является генной терапией (первой массово применяемой), а в целом, что происходит на таком "низком", молекулярно-биологическом уровне очень слабо изучено. Особенно в случаях со-заражения другим вирусом, который несёт на себе обратную транскриптазу. И какие будут последствия экспрессии изменённого белка через полную цепочку превращений (в зависимости от того, начал ли белок синтезироваться с транскрипции, или сразу с трансляции, список модификаций будет разным, из-за пост-транскрипционных модификаций).

Недавно стало известно, что COVID иногда может встраивать фрагменты своего кода в генетический материал человека, без применения обратной транскриптазы, как - непонятно. Как это может взаимодействовать с вакцинами - тоже. Хотя в многих научно-популярных статьях утверждается, что mRNA Vaccines Are Not Going To Affect Your DNA, но я бы назвал бы это очень смелым утверждением, учитывая уровень непонимания того, что происходит. Более того, по личному опыту я замечаю, чем более человек разбирается в молекулярной биологии, тем менее он уверен в том, как что-то работает и категоричен в утверждениях.

Доступность: высокая
Производство сравнительно просто, хорошо масштабируется и безопасно. В зависимости от технологии производства для хранения могут требоваться как и низкие (-70 C, в случае мРНК вакцины) так и обычные (-2-5 С, для векторных вакцин) температуры.

Примеры: Pfizer/NTech (GE+US), AstraZeneca (UK), Moderna (US)

Что не так с этим типом ?
Любая технология имеет плюсы и минусы. Взяв любой вопрос, даже не из медицины, например импульсные блоки питания, или использование крахмала в выпечке, или электромобили - всегда будут плюсы и минусы. В медицине так же - антибиотикотерапия, стероиды, гормоны - всегда есть за и против, в зависимости от ситуации. Но с применением генетических вакцин ситуация несколько иная, и в академических и в популярных статьях. Минусов просто нет. Во всяком случае автору статьи не удалось найти ничего серьёзного, только безусловные плюсы (с аккуратным замечанием, что это очень новый тип, и всякое может быть), ну и несколько мракобесов, тезисы которых опровергаются. Как минимум это подозрительно. Вместе с этим работает активная пропаганда среди населения и учёных, которая иногда вызывает обратный эффект.

Ажиотаж частично объясняется тем, что этот тип изучается более 40 лет, вложены большие деньги, но ни единой работающий, массово применяемой мРНК вакцины (не считая COVID) на данный момент нет. А гранты выделены, очень много статей написано, и естественно что исследователи защищают свои труды. Факт, что первое применение фундаментально нового типа вакцин совпадает с невероятной срочностью тоже не внушает автору доверия. Такой скептицизм разделяют и знакомые иммунологи, отлично знакомые и с расширенными отчётами испытаний и участвующие в принятии релевантных политических решений.

Сводная таблица

Типы вакцин расположены в хронологическом порядке. Легко заметить, что оптимизировался в основном параметр доступности. Основной задачей массовой вакцинации является не защита каждого человека от инфекции, а достиждение невозможности её неконтролируемого распространения. Для этого определённая часть населения (в зависимости от типа вируса 20-70%) населения должна иметь иммунитет.

А какие вакцины уже есть ?

Все допущенные до клинического применения (в СНГ, ЕС И США) вакцины принадлежат к последнему классу - генетических вакцин: Спутник V, AstraZeneca, Pfizer, Moderna и остальные. Хотя конечный эффект у всех одинаковый (синтез, презентация белка и активация специфического иммунитета), механизмы несколько отличны.

Структура у всех общая - целевой ген (везде одинаковый) + носитель (вектор или уже синтезированная мРНК) + упаковка вируса (тоже разная).

Pfizer/NTech использует мРНК, инкапсулированную в липидные везикулы, которые защищают РНК (оно исключительно хрупкое и химически неустойчивое) до попадания в клетку.

Спутник V использует аденовирус человека, Pfizer - обезьяны. Теоретически аденовирус человека должен иметь большее сродство и работать лучше, но с другой стороны - если человек уже болел этим аденовирусом, эффективность будет близка к нулевой. С обезьяньим такого не получится.

Ситуациии win-win нет, высокую эффективность демонстрирует вакцина Pfizer, но при этом требует хранения при температура -70. AstraZeneca может хранится при +2-8 но по результатам клинических исследований имеет эффективность 70% (против 95% у Pfizer). Впрочем, впоследствии результаты были скорректированы, и сейчас превышают 90% для всех типов вакцин.

Белковые на момент написания статьи находятся на 3^м этапе клинических испытаний. Живые используются только для небольших экспериментальных групп и для массового применения не подходят. Инактивированные сложно применять для широких групп, тем не менее Китай решил технические проблемы и проводит массовую вакцинацию.

Выводы

В идеальном мире государство заботится о здоровье каждого члена общества. В реальном, к сожалению, спасение утопающих это дело самих утопающих. Медицина в РФ, куда хуже, чем это по советской инерции кажется.

Протоколы лечения мягко говоря неадекватны (и, естественно, ортогональны международному опыту), и наивно полагать, что с вакцинацией уж точно лучше. Вакцинироваться ли, какой вакциной, какие риски - решать каждому. Но решать лучше осведомлённо, и не ориентироваться на популярность/магическое число эффективности : )

По мнению автора имеет смысл подождать белковых вакцин, если вы не находитесь в группе риска. Это минимизирует шанс долгосрочных последствий / ваше участие в широкомасштабном тестировании нового типа вакцин. Я знаком с тем, как происходят клинические испытания, как анализируются результаты и насколько они достоверны/полны - честно говоря, не очень.

Люди, имеющие бронхиальную астму, не относятся к группе риска. Даже наоборот, шанс заболеть (и тяжело заболеть) COVID'ом для них намного ниже, чем в среднем по популяции.

P.S. Автор по роду деятельности учёный в далёкой от СНГ стране, биофизик, занимается теорией сложных систем и её приложением, в частности, к клеточному иммунитету/механизму дифференциировки стволовых клеток. В прошлом работал в Novartis аналитиком уже проведённых научных исследований, анализируя их достоверность и потенциальную ценность для бизнеса.

P.S.S. В статье намеренно опущено большинство механизмов и технических деталей, и касаемо производства вакцин, и функционирования иммунитета и многого другого, чтобы сохранять объемы адекватными. Если вам кажется, что какой-то вопрос слишком упрощен/упущено что-то важное - напишите в комментариях, я дополню статью.